Mutacje w HFM1 w recesywnej pierwotnej niewydolnosci jajników

Niestopniową pierwotną niewydolność jajników, charakteryzującą się brakiem miesiączki z podwyższonym poziomem gonadotropiny, obserwuje się u 1% zdrowych kobiet w wieku poniżej 40 lat. Jest to choroba heterogenna, a większość przypadków wydaje się sporadyczna, ale rodzinne przypadki obserwuje się u około 12% pacjentów. Uważa się, że zaburzenie ma silny składnik genetyczny, ale podstawowa przyczyna pozostaje nieznana u większości pacjentów.1,2 Chociaż nie ma bezpośrednich dowodów na to, że ekspresja mejotycznego genu jest zaangażowana w to zaburzenie, kilka myszy z nokautem genu mejotycznego ma fenotypy przypominające ludzką pierwotną niewydolność jajników. W tym badaniu sekwencjonowanie exome próbek otrzymanych od dwóch chińskich sióstr z pierwotną niewydolnością jajników i ich rodziców doprowadziło do identyfikacji mutacji heterozygotycznej złożonego kompleksu w genie mejotycznym, HFM1, który koduje białko niezbędne do homologiczn ej rekombinacji chromosomów. Badanie przesiewowe pod kątem obecności HFM1 w kohorcie pacjentów z sporadyczną pierwotną niewydolnością jajników wykazało inną mutację heterozygotyczną, co sugeruje, że mutacje bialleliczne w HFM1 powodują recesywną pierwotną niewydolność jajników u ludzi. Ryc. 1. Ryc. 1. Mutacje HFM1 u pacjentów z pierwotną niewydolnością jajników. Chromatogramy sekwencji pokazują zmutowane sekwencje w HFM1, które znaleziono u dwóch chińskich pacjentów z dziedziczną pierwotną niewydolnością jajników, w porównaniu z normalnymi sekwencjami kontrolnymi (panel A). Dwie chore siostry miały te same heterozygotyczne mutacje złożone w HFM1: c.1686-1 G ? C i c.2651 T ? G (p.Ile884Ser). Sekwencje od pacjenta z sporadyczną pierwotną niewydolnością jajników wykazują różne złożone heterozygotyczne mutacje w HFM1: c.2206 G ? A (p.Gly736Ser) i c.3929_3930 delinsG (p.Pro1310Argfs * 41) (Panel B). Porównanie sekwencji aminok wasowych ortologów HFM1 i architektury domenowej białka HFM1 z użyciem podstawowego narzędzia do wyszukiwania lokacji nukleotydów (BLAST) (Panel C) obejmuje domenę wiążącą ATP helikazy, domenę C-końcową helikazy i Domena SEC63 (panel D). Mutacja c.2651 T ? G (p.Ile884Ser) zachodzi w wysoce konserwatywnej sekwencji domeny BrA SEC63, która według przewidywań jest szkodliwa na podstawie analizy oprogramowania Alamut, która obejmuje prognozę PhyloP, obliczenie wyniku Granthama, wyrównanie -GVGD, SIFT i MutationTaster, a także Polyphen2 (Tabela S5 w Dodatkowym dodatku, dostępna wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). Oczekuje się, że mutacja c.2206 G ? A (p.Gly736Ser) wpłynie na funkcję białka na podstawie tej samej analizy oprogramowania Alamut, ponieważ mutacja ta znajduje się na ostatniej podstawie eksonu 18, co może wpływać na składanie. Mutacja c.1686-1 G ? C wpływa na kanoniczne miejsce splicingu, a c.3929_3930 delinsG jest mutacją zmiany ramki odczytu, która powoduje przedwczesny kodon stop (p.Pro1310Argfs * 41). Dwie chore siostry miały te same mutacje heterozygotyczne w HFM1 (ryc. 1A). Matka i ojciec nosili jedną z mutacji, a oboje rodzice byli klinicznie normalni. Sekwencjonowanie HFM1 w dodatkowej kohorcie 69 chińskich kobiet z sporadyczną pierwotną niewydolnością jajników zidentyfikowało inną złożoną mutację heterozygotyczną (Figura 1B). Te warianty nie zostały znalezione w 316 grupach kontrolnych, które zostały dopasowane do pochodzenia etnicznego, płci i wieku z pacjentami lub zestawami danych z projektu 1000 genomów i projektu sekwencjonowania Exome Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi. Warianty genów, które wpływają na normalne procesy pierwotnej proliferacji i migracji komórek zarodkowych, mejozy oocytów oraz tworzenia i aktywacji pęcherzyków są prawdopodobnymi kandydatami w patogenezie pierwotnej niewydolności jajników. HFM1 koduje białko znane z umożliwienia homologiczne j rekombinacji u myszy, a modele mysie z mutacjami w innych genach specyficznych wobec mejozy mają fenotypy pierwotnej niewydolności jajników (szczegóły, patrz Dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem tego listu na). Poprzednie badania przesiewowe pod kątem mutacji w czterech genach mejozy (DMC1, SPO11, MSH4 i MSH5) u 41 pacjentów z pierwotną niewydolnością jajników wykryły heterozygotyczny wariant missense w MSH4 i homozygotyczny wariant DMC1. Jednak ze względu na małą wielkość próby badania nie można było wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących prawdopodobnej patogenności tych wariantów.3 Analiza stosunkowo większej serii mutacji u 192 chińskich pacjentów z pierwotną niewydolnością jajników nie zidentyfikowała mutacji w DMC1. 4 Sugerujemy, że mutacje w genach kodujących białka, które regulują mejozę, mogą powodować autosomalną recesywną pierwotną niewydolność jajników u ludzi, chociaż nasze wyniki czekają na potwierdzenie p rzez niezależne grupy Jednak nasze wyniki są zgodne z odkryciem, że myszy z niedoborem Hfm1 są niepłodne. 5 Dalsze badania HFM1 w większej grupie kobiet z pierwotną niewydolnością jajników i u niepłodnych mężczyzn [więcej w: endometrioza leczenie, psycholog sportu, dobry endokrynolog kielce ]

[patrz też: bromazepam, Białkomocz, polyporus ]
[patrz też: pulneo na noc, przedwczesna ejakulacja, extra spasmina ]